Bílý nebo téměř bílý prášek s bodem tání 197–205 °C a molekulovou hmotností 241,68.
Farmakologie
Farmakodynamika
Na zvířecích modelech se ukázalo, že moxonidin je relativně silné antihypertenzivní činidlo. Dostupné experimentální údaje naznačují, že místem aplikace antihypertenzního účinku moxonidinu je centrální nervový systém. Moxonidin se váže na I1-imidazolinové receptory a v menší míře s α2-adrenoreceptory. Zdá se, že terapeutický účinek moxonidinu je způsoben interakcí s I1– a α2-receptory umístěné v rostrální ventrolaterální medulla oblongata, což vede ke snížení aktivity sympatických nervů.
Moxonidin se liší od ostatních centrálně působících antihypertenziv svou nízkou afinitou k centrálnímu α2-adrenergní receptory ve srovnání s I1– imidazolinové receptory. Předpokládá se, že nejčastější vedlejší účinky centrálně působících antihypertenziv (sedace a sucho v ústech) jsou zprostředkovány stimulací α.2-adrenoreceptory. U lidí vede užívání moxonidinu ke snížení systémové vaskulární rezistence a následně ke snížení krevního tlaku.
Farmakokinetika
U lidí je absorpce moxonidinu přibližně 90 % perorální dávky, nepodléhá metabolismu prvního průchodu játry a jeho biologická dostupnost je 88 %. Příjem potravy neovlivňuje farmakokinetiku moxonidinu. Moxonidin je metabolizován 10–20 % otevřením imidazolinového kruhu, hlavně na 4,5-dehydromoxonidin a derivát guanidinu. Hypotenzní účinek 4,5-dehydromoxonidinu je pouze 1/10 a derivát guanidinu je menší než 1/100 hypotenzního účinku moxonidinu. Tmax moxonidin v krevní plazmě je 30–180 minut po podání ve formě potahované tablety.
Vazba moxonidinu na plazmatické proteiny je asi 10 % (Vss= (1,8±0,4) l/kg). Moxonidin a jeho metabolity jsou téměř úplně vylučovány ledvinami. Více než 90 % dávky se vyloučí ledvinami během prvních 24 hodin po podání a pouze asi 1 % se vyloučí stolicí. Kumulativní renální exkrece nezměněného moxonidinu je přibližně 50–75%.
Průměr T1/2 moxonidin z plazmy je 2,2–2,3 hodiny a z ledvin – 2,6–2,8 hod. Ačkoli má moxonidin relativně krátký poločas1/2, nemělo by se užívat více než dvakrát denně.
Speciální skupiny pacientů
Starší věk. U starších osob se AUC moxonidinu po jednorázové dávce v ustáleném stavu zvyšuje přibližně o 50 %, proto by se k léčbě hypertenze u starších osob měly používat nižší dávky moxonidinu.
Zhoršená funkce ledvin. Se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 30–60 ml/min) AUC se zvýší o 85 % a clearance se sníží o 52 %. U těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat hypotenzní účinek moxonidinu, zejména na začátku léčby.
Klinické studie
Antihypertenzní účinek moxonidinu byl prokázán ve třech placebem kontrolovaných pivotních klinických studiích se srovnávacím lékem, které studovaly použití dávek v rozmezí od 0,2 do 0,6 mg jednou denně u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí (ordinační dBP 1–110 mmHg, 85hodinový ambulantní DBP ≥464 mmHg). Tyto studie umožnily přímé srovnání moxonidinu s referenčním lékem (enalapril) v ekvivalentních terapeutických dávkách, analýzu maximálních a minimálních účinků a (ve shromážděných datech) vztahy mezi dávkou a odezvou. Do studií bylo zařazeno celkem 152 pacientů, z nichž 4 bylo randomizováno k léčbě moxonidinem. Všechny studie byly dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, prospektivní, srovnávací a randomizované studie s paralelními skupinami, se 8týdenním zaváděcím obdobím s placebem, po kterém následovalo XNUMXtýdenní dvojitě zaslepené léčebné období.
První studie porovnávala moxonidin 0,2 mg s enalaprilem 5 mg a placebem podávaným jednou denně. Populace intent-to-treat zahrnovala 1 pacientů pro monitorování TK v ordinaci a 169 pro ambulantní monitorování TK. Průměrný rozdíl bez placeba v ordinaci SBP a DBP na nejnižší hodnotě od výchozí hodnoty do týdne 152 byl -8/-3,4 mmHg. pro moxonidin. Snížení dBP bylo statisticky významné ve srovnání s placebem (p<4,65) a nelišilo se od snížení u enalaprilu. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v SBP ve srovnání s placebem. Celková incidence nežádoucích účinků v této studii s moxonidinem (0,001 %) byla podobná jako u enalaprilu (27,8 %) a placeba (26,7 %).
Druhá studie podobného uspořádání porovnávala moxonidin 0,4 mg s enalaprilem 10 mg a placebem podávaným jednou denně. Populace intent-to-treat zahrnovala 1 pacientů pro monitorování TK v ordinaci a 139 pacientů pro ambulantní monitorování TK. Moxonidin výrazně a statisticky významně snížil ordinační STK a DBP o 108/13,08 mm. Hg (upraveno na placebo, p-maximum přibližně 7,01 %. Nežádoucí účinky související s léčbou byly hlášeny u 70 % pacientů léčených moxonidinem, 36,6 % pacientů léčených enalaprilem a 31,9 % pacientů léčených placebem.
Třetí klíčová studie podobného uspořádání porovnávala moxonidin 0,6 mg s enalaprilem 20 mg a placebem podávaným jednou denně. Populaci intent-to-treat tvořilo 1 pacientů pro ambulantní monitorování TK a 154 pacientů pro ambulantní monitorování TK. Office SBP a DBP znatelně a statisticky významně poklesly pod vlivem moxonidinu o 130/21,53 mmHg. (upraveno placebem, str
Klíčové výsledky účinnosti moxonidinu ve třech klíčových studiích
| Název studie (číslo studie) | K220.5053 | K220.5047 | S220.3102 |
| Počet zahrnutých pacientů | 171 | 139 | 154 |
| Dávka moxonidinu | 0,2 mg jednou denně | 0,4 mg jednou denně | 0,6 mg jednou denně |
| Dávka srovnávacího léku (enalapril) | 5 mg jednou denně | 10 mg jednou denně | 20 mg jednou denně |
| Změna dBP v nejnižším bodě ve srovnání s počáteční hladinou v sedě, mmHg. | |||
| Moxonidin (± standardní odchylka) | –10,7 (7,6) | –12,3 (8,7) | –13,2 (8,4) |
| Placebo | –7 (9) | –4,7 (6,8) | –2,3 (7) |
| Rozdíly oproti placebu (CI: 95 %) | –4,65 (–7,3; –2,03) | –7,01 (-4,46; –9,57) | –10,45 (–13; –7,91) |
| p-test | |||
| Srovnávací lék (enalapril) | –12,3 (7,7) | –11,8 (8) | –11,9 (7,5) |
| Rozdíly s komparátorem (CI: 95 %) | 0,95 (–1,52; 3,42) | –0,37 (–2,90; 2,16) | –1,17 (–3,65; 1,30) |
| Změna STK v nejnižším bodě ve srovnání s počáteční hladinou v sedě, mmHg. | |||
| Moxonidin (± standardní odchylka) | –12,1 (13,9) | –19,5 (16) | –24,9 (20,7) |
| Placebo | –10,4 (16,6) | –4,6 (12,3) | –1,2 (14,4) |
| Rozdíly oproti placebu (CI: 95 %) | –3,4 (-8,95; 2,1) | –13,08 (-8,2; -18) | –21,53 (–27,2; –15,8) |
| p-test | 0,224 | ||
| Změna ambulantního krevního tlaku ve srovnání s počáteční hladinou v sedě, mm Hg. | |||
| Moxonidin (± standardní odchylka) | –9,2 (9.9) | –10,1 (9,8) | –9,9 (8,7) |
| Placebo | –4,4 (9.7) | –1,1 (8,6) | –0,5 (6,4) |
| Rozdíly oproti placebu (CI: 95 %) | –4,48 (-8.16; -0.8) | –9.02 (–4.59; –13.45) | –7,61 (–11,63; –3,59) |
| p-test | 0,017 | ||
Následná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, prospektivní randomizovaná studie hodnotila kombinované použití hydrochlorothiazidu a moxonidinu. Do studie bylo zařazeno celkem 161 pacientů; 37 dostávalo moxonidin 0,4 mg, 40 dostávalo hydrochlorothiazid 25 mg, 42 dostávalo moxonidin a hydrochlorothiazid 0,4/25 mg a 41 dostávalo placebo, vše jednou denně. Po 1 týdnech léčby byl pozorován statisticky významný pokles SBP a DBP v sedu v nejnižším bodě ve všech skupinách léčby lékem s účinnou látkou oproti placebu. Rozdíl mezi kombinací a monoterapií u DBP vsedě byl navíc statisticky významný ve prospěch kombinace. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou se mezi skupinami významně nelišil: 8 % pro moxonidin, 32,5 % pro hydrochlorothiazid, 25 % pro moxonidin plus hydrochlorothiazid a 30 % pro placebo. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 23.
Snížení STK a DBP v sedu v nejnižším bodě (dle předepsané léčby)
| Léčebná skupina | n | Snížený krevní tlak 1 | |||
| zahrada | p | dBP | p | ||
| Placebo | 41 | -11,3 | – | -8,3 | – |
| moxonidin | 38 | -19,4 | 0,023 | -11,7 | 0,045 |
| hydrochlorothiazid | 40 | -22,6 | 0,001 | -12,7 | 0,009 |
| Moxonidin plus hydrochlorothiazid | 42 | -25,9 | -16,2 | ||
1 Nejmenší průměrná kvadratická změna ve srovnání s placebem.
farmakodynamika. Moxonidin je účinné antihypertenzivum. Dostupné experimentální údaje ukazují, že místem antihypertenzního účinku moxonidinu je centrální nervový systém. Moxonidin je selektivní agonista imidazolinového receptoru. Tyto imidazolin-senzitivní receptory jsou koncentrovány v rostrální ventrolaterální dřeni, oblasti považované za regulační centrum periferního sympatického nervového systému. Stimulace imidazolinových receptorů pomáhá snižovat aktivitu sympatického nervového systému a snižuje krevní tlak.
Moxonidin se liší od ostatních sympatolytických antihypertenziv svou relativně nízkou afinitou ke známým α2-adrenergní receptory ve srovnání s imidazolinovými receptory. V důsledku toho se u moxonidinu zřídka vyskytuje sedace a sucho v ústech.
U lidí vede užívání moxonidinu ke snížení periferní vaskulární rezistence s následným poklesem krevního tlaku. Antihypertenzní účinek moxonidinu byl prokázán ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných studiích. Publikované údaje naznačují, že použití antagonisty angiotenzinu II (AIIA) spolu s moxonidinem u pacientů s hypertenzí s hypertrofií levé komory, při snížení stejné hladiny krevního tlaku, dosáhlo zvýšené regrese hypertrofie levé komory ve srovnání s volnou kombinací thiazidu a blokátor vápníkových kanálů.
V terapeutických studiích trvajících 2 měsíce zvýšil moxonidin ve srovnání s placebem index inzulinové senzitivity o 21 % u pacientů se středně těžkou hypertenzí, obezitou a inzulinovou rezistencí.
Farmakokinetika
Vstřebávání. Po perorálním podání moxonidin rychle (čas do dosažení Cmax v krevní plazmě – asi 1 hodinu) a je téměř úplně absorbován v horní části gastrointestinálního traktu. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 88 %, což ukazuje, že nedochází k významnému metabolismu při prvním průchodu játry. Současný příjem potravy neovlivňuje farmakokinetiku moxonidinu.
Rozdělení. Stupeň vazby na plazmatické proteiny stanovený in vitro je asi 7,2 %.
Biotransformace. Ve vzorcích lidské plazmy byl identifikován pouze dehydrogenovaný moxonidin. Farmakodynamická aktivita dehydrogenovaného moxonidinu je asi 1/10 aktivitu moxonidinu.
Odstranění. Během 24 hodin je 78 % celkové dávky moxonidinu vyloučeno močí jako nezměněná sloučenina a 13 % jako dehydrogenovaný moxonidin. Další méně významné metabolity v moči tvoří asi 8 % dávky. Méně než 1 % se vylučuje stolicí. T½ moxonidin a jeho metabolit asi 2,5 a 5 hodin, v tomto pořadí.
U pacientů s hypertenzí ve srovnání se zdravými dobrovolníky se farmakokinetika moxonidinu významně nelišila.
U starších pacientů byly zaznamenány změny farmakokinetiky, s největší pravděpodobností v důsledku snížené rychlosti metabolismu a/nebo mírně vyšší biologické dostupnosti. Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné.
Protože se moxonidin nedoporučuje k léčbě dětí, nebyly v této subpopulaci provedeny farmakokinetické studie.
Eliminace moxonidinu je do značné míry závislá na clearance kreatininu. U pacientů se středně závažným selháním ledvin (glomerulární filtrace (GFR) – 30–60 ml/min), stabilní plazmatické koncentrace a T½ přibližně 2 a 1,5krát vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin (GFR >90 ml/min). U pacientů se závažným selháním ledvin (GFR ½ je přibližně 3krát vyšší. Tito pacienti nevykazují akumulaci moxonidinu po opakovaném použití. U pacientů s terminálním selháním ledvin (GFR ½ je přibližně 6krát, respektive 4krát vyšší ve srovnání s pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin, u pacientů se středně těžkým selháním ledvin Cmax moxonidin v krevní plazmě je pouze 1,5–2krát vyšší.
Na základě výše uvedených údajů by měla být dávka moxonidinu u pacientů s renálním selháním zvolena individuálně. Během hemodialýzy se moxonidin mírně vylučuje.
Předklinické údaje o bezpečnosti. Předklinické údaje na základě standardních studií farmakologické bezpečnosti, chronické toxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.
Studie na zvířatech prokázaly toxické účinky na embryonální vývoj při dávkách toxických pro matku. Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádné účinky na fertilitu nebo teratogenní potenciál. Toxické účinky na embryonální vývoj byly zjištěny u potkanů při dávkách ≥9 mg/kg/den au králíků při dávkách nad 0,7 mg/kg/den. Ve studiích peri- a postnatálního vývoje u potkanů byly pozorovány účinky na vývoj a životaschopnost při dávkách ≥3 mg/kg/den.
Indikace Moxonidin Xantis
Aplikace Moxonidin Xantis
Standardní počáteční dávka moxonidinu je 0,2 mg/den (1 tableta Moxonidin Xantis s dávkou 0,2 mg ráno). Maximální jednotlivá dávka je 0,4 mg. Maximální denní dávka je 0,6 mg podávaná ve 2 dávkách. Dávka by měla být upravena individuálně v závislosti na odpovědi pacienta.
Moxonidin Xantis lze užívat s jídlem nebo bez jídla, s malým množstvím tekutiny.
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin je počáteční dávka moxonidinu 0,2 mg/den. Je-li to nutné a je-li lék dobře snášen, lze dávku zvýšit na 0,4 mg/den u pacientů se středně závažným selháním ledvin a na 0,3 mg/den u pacientů se závažným selháním ledvin (viz ZVLÁŠTNÍ POKYNY).
U pacientů na hemodialýze je počáteční dávka Moxonidinu Xantis 0,2 mg/den. V případě potřeby a pokud je lék dobře snášen, lze dávku zvýšit na 0,4 mg/den.
Děti . Moxonidin Xantis se nedoporučuje podávat dětem kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti léku v této skupině.
Kontraindikace
přecitlivělost na účinnou látku nebo na kteroukoli složku léčiva.
Syndrom nemocného sinusu.
Bradykardie (v klidu – ≤ 50 tepů/min).
AV blokáda II a III stupně.
Srdeční selhání.
Nežádoucí účinky
Mezi nejčastější nežádoucí účinky při užívání moxonidinu patří sucho v ústech, závratě, astenie a ospalost. Závažnost těchto příznaků často klesá po prvních několika týdnech léčby.
Následující údaje jsou seskupeny podle třídy tělesného systému a rozděleny podle frekvence nežádoucích účinků pozorovaných během placebem kontrolovaných klinických studií u 886 pacientů užívajících moxonidin: velmi často (≥1/10), často (≥1/100,
| Orgánové soustavy | Velmi často | Často | zřídka |
| Z mentální stránky | Бессонница | Nervozita | |
| Ze strany nervového systému | Bolest hlavy*, závrať/vertigo, ospalost | mdloby* | |
| Z orgánu sluchu a labyrintu | Zvonění v uších | ||
| Ze strany kardiovaskulárního systému | Bradykardie, hypotenze* (včetně ortostatické hypotenze) | ||
| Z gastrointestinálního traktu | Suchá ústa | Průjem, nevolnost/zvracení/dyspepsie | |
| Z kůže a podkoží | Vyrážka, svědění | Angioedém | |
| Z pohybového aparátu a pojivové tkáně | Bolesti zad | Bolest v krku | |
| Celkové poruchy a reakce v místě vpichu | astenie | Otok |
*V porovnání s placebem se frekvence nezvýšila.
Zvláštní instrukce
Během postmarketingového období byly u pacientů užívajících moxonidin hlášeny případy AV blokády různé závažnosti. Příčinnou roli moxonidinu při zpoždění AV vedení proto nelze zcela vyloučit. Proto se doporučuje opatrnost při léčbě pacientů s predispozicí k rozvoji AV blokády.
Pacienti s AV blokádou prvního stupně by měli moxonidin používat s extrémní opatrností, aby se vyhnuli bradykardii. Moxonidin by neměli užívat pacienti s AV blokádou vysokého stupně (viz KONTRAINDIKACE).
Moxonidin by měl být používán s opatrností u pacientů se závažným onemocněním koronárních tepen nebo nestabilní anginou pectoris, protože zkušenosti s tímto léčivem u těchto pacientů jsou omezené.
U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje používat moxonidin s opatrností, protože moxonidin se vylučuje primárně ledvinami. U těchto pacientů se doporučuje opatrně titrovat dávku, zejména na začátku terapie. Léčba by měla být zahájena dávkou 0,2 mg/den, u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR >0,4 ml/min, ale pokud se Moxonidin Xantis používá v kombinaci s beta- adrenergní blokátory a oba léky musí být vysazeny, nejprve by měl být vysazen beta-adrenergní blokátor a poté po několika dnech Moxonidin Xantis.
Dosud nebyly po vysazení moxonidinu pozorovány žádné abstinenční účinky na krevní tlak. Náhlé ukončení léčby moxonidinem se však nedoporučuje; místo toho by měla být dávka postupně snižována během 2 týdnů.
Pacienti se vzácnými dědičnými chorobami, jako je intolerance galaktózy, nedostatek laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, by tento lék neměli užívat.
Použití během těhotenství nebo kojení
Těhotenství. Neexistují žádné relevantní údaje o použití moxonidinu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly embryotoxické účinky. Možné riziko pro člověka není známo. Moxonidin by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.
Období kojení. Moxonidin přechází do mateřského mléka a neměl by se používat během kojení. Pokud je léčba moxonidinem považována za absolutně nezbytnou, kojení by mělo být přerušeno.
Schopnost ovlivnit rychlost reakce při řízení vozidel nebo práci s jinými mechanismy. Studie vlivu léku na schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při užívání léku byly hlášeny případy ospalosti a závratě. To je třeba vzít v úvahu při provádění těchto kroků.
Interakce
současné užívání léku s jinými antihypertenzivy vede k aditivnímu účinku.
Protože tricyklická antidepresiva mohou snižovat účinnost centrálně působících antihypertenziv, nedoporučuje se současné užívání těchto léků s moxonidinem.
Moxonidin může zesilovat sedativní účinek tricyklických antidepresiv (je třeba se vyvarovat současného užívání), trankvilizérů, alkoholu, sedativ a hypnotik.
Lék mírně zvyšuje kognitivní poruchy u pacientů užívajících lorazepam.
Moxonidin může zvýšit sedativní účinek benzodiazepinů při současném užívání.
Moxonidin je eliminován tubulární exkrecí. Nelze vyloučit interakce s jinými léky, které jsou eliminovány tubulární exkrecí.
Nadměrná dávka
příznaky předávkování. V některých případech nevedlo předávkování moxonidinem ani v dávce 19,6 mg najednou ke smrti. Mezi známky a příznaky předávkování patří bolest hlavy, sedace, ospalost, hypotenze, závratě, astenie, bradykardie, sucho v ústech, zvracení, únava, bolest v horní části břicha. V případě těžkého předávkování se doporučuje pečlivé sledování poruch vědomí a respirační deprese. Na základě studií vysokých dávek léku na zvířatech lze navíc očekávat dočasnou hypertenzi, tachykardii a hyperglykémii.
Nezbytná opatření v případě předávkování. Specifická antidota nejsou známa. V případě hypotenze se doporučuje použití dopaminu a zavedení plazmatických substitučních roztoků na podporu hemocirkulace. Pokud dojde k bradykardii, lze použít atropin.
α-Adrenergní antagonisté mohou snížit nebo odstranit paradoxní hypertenzní účinky předávkování moxonidinem.
Podmínky skladování
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem při teplotách do 30 °C.
